坂口志文（Shimon Sakaguchi）

坂口志文生平：解锁免疫耐受密码的坚守者

坂口志文（Shimon Sakaguchi），1951年出生于日本滋贺县长滨市，是全球免疫学领域的传奇科学家，2025年诺贝尔生理学或医学奖得主之一。他以发现调节性T细胞、阐明其介导的外周免疫耐受机制，并揭示Foxp3基因为该细胞发育与功能的“主开关”等突破性贡献，彻底重塑了人类对免疫系统运作的认知，为自身免疫病、癌症治疗及器官移植等领域开辟了全新路径。近半个世纪的科研生涯中，坂口志文始终坚守“素心”，在质疑与冷遇中执着求索，用严谨的实验与深刻的洞察，成为破解免疫平衡奥秘的关键推动者，也为当代科研工作者树立了坚守初心、深耕不辍的典范。

早年的学术求索之路，为坂口志文奠定了扎实的免疫学基础。大学时期，他第一次系统性接触免疫学，便被这一探索生命防御机制的学科深深吸引。为追寻真正感兴趣的研究方向，坂口志文在攻读博士学位期间毅然中断学业，以研修生身份加入专门的研究团队，自此正式开启了对免疫耐受与自身免疫疾病的长期探索。1983年，他在日本顶尖学府京都大学完成学业，获得博士学位，其博士阶段的研究已聚焦于胸腺与T细胞发育的关联，为后续的突破性发现埋下了伏笔。博士毕业后，坂口志文并未局限于日本本土的研究环境，而是前往美国约翰斯·霍普金斯大学等多所顶尖高校及研究机构开展合作研究，广泛吸收国际前沿的科研思路与技术方法，这一经历极大地拓宽了他的学术视野，为其后续开展跨学科、创新性研究提供了有力支撑。

20世纪70年代末，一项关于新生小鼠的实验成为坂口志文科研生涯的重要转折点。当时，他和同事聚焦胸腺在T细胞发育中的作用，通过手术摘除了出生三天小鼠的胸腺。原本预期这些小鼠会因缺乏胸腺支持而表现虚弱、T细胞数量稀少，但实验结果却令人意外：这些小鼠的免疫系统呈现出过度活跃的失控状态，随后出现了一系列严重的自身免疫性炎症。这一违背主流认知的现象让坂口志文陷入深思，他大胆推测，正常小鼠的免疫系统中可能存在某种能抑制异常免疫反应的特殊成分。为验证这一猜想，他从遗传背景相同的健康小鼠身上提取成熟T细胞，注射到摘除胸腺的患病小鼠体内，令人振奋的是，患病小鼠的症状随后逐渐缓解并恢复健康。这一实验结果进一步坚定了他的判断：健康小鼠的T细胞群体中，隐藏着一种能调控免疫平衡、阻止自身免疫疾病发生的特殊T细胞亚群。

为找到这种神秘的特殊T细胞，坂口志文开启了长达十多年的艰辛探索。当时，免疫学领域的主流观点认为，免疫系统对自身组织的耐受主要通过“中枢耐受”机制实现——胸腺等中枢免疫器官会提前筛查并清除具有自我攻击倾向的T细胞，因此学界普遍忽视了外周免疫系统中可能存在的调控机制。坂口志文的研究方向与主流认知相悖，不仅难以获得足够的学术关注，还面临着实验技术与研究资源的双重挑战。但他始终坚守初心，坚信“回到原点坚持做自己想做的事情，才能不迷失本心”，凭借超乎寻常的耐心与严谨，逐步缩小研究范围。他带领团队对T细胞表面的各类受体分子进行系统分析，通过反复的动物实验验证不同T细胞亚群的功能，排除了一个又一个错误方向。

1995年，坂口志文的研究终于迎来突破性进展。他在《免疫学杂志》发表重磅论文，明确提出：在CD4+ T细胞群体中，约10%同时表达CD25受体分子的细胞，是抑制自身免疫疾病发生的关键。实验数据显示，当将这种CD4+CD25+ T细胞注射到自身免疫病小鼠体内时，患病小鼠可快速恢复健康；而仅注射不表达CD25的CD4+ T细胞时，小鼠病情毫无缓解。基于这一确凿证据，坂口志文将这种具有免疫抑制功能的特殊细胞正式命名为“调节性T细胞”（Regulatory T Cells，Treg），并提出其通过调控外周免疫反应维持机体耐受的全新机制。这一发现首次揭示了外周免疫耐受的关键调控者，为理解免疫系统平衡提供了全新视角。然而，由于当时该论文发表的期刊影响力有限，且结论与主流观点相悖，缺乏同行实验数据的支持，这一重要发现并未立即获得学界认可，反而遭遇了长期的冷遇与质疑。

面对学界的质疑，坂口志文并未气馁，而是继续深耕调节性T细胞领域，不断积累实验数据，完善相关理论。2001年，美国科学家玛丽·E·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔在《自然·遗传学》发表三篇重磅论文，报道了一种名为Foxp3的新基因——该基因发生突变时，会导致小鼠出现严重自身免疫症状（scurfy小鼠模型），同时也会引发人类罕见的遗传性自身免疫疾病IPEX综合征（免疫失调多内分泌腺病肠病伴X染色体连锁综合征）。坂口志文敏锐地注意到，Foxp3基因突变引发的疾病表型，与他团队此前移除调节性T细胞后小鼠出现的症状高度吻合。这一关键关联让他立刻意识到，Foxp3基因很可能与调节性T细胞的发育或功能存在密切联系。

凭借敏锐的科研直觉与扎实的前期积累，坂口志文团队迅速开展针对性研究，仅用一年多时间便取得了决定性突破。2003年，他们在《科学》杂志发表里程碑式论文，首次证实Foxp3基因是调节性T细胞发育与功能的“主开关”——该基因仅在调节性T细胞中特异性表达，其正常功能是调控调节性T细胞的成熟与活性；一旦Foxp3基因发生突变，调节性T细胞便无法正常发育或发挥作用，进而导致免疫系统失控，引发自身免疫疾病。更具开创性的是，他们还发现，在普通T细胞中诱导Foxp3基因表达，可将其直接转化为具有免疫抑制功能的调节性T细胞。这一发现不仅完美解释了布伦科与拉姆斯德尔发现的Foxp3基因突变致病的分子机制，更首次建立了“基因—细胞—免疫耐受”的完整链条，将分散的研究成果串联成系统的理论体系，彻底改变了学界对免疫调节机制的认知。

坂口志文的这一突破性成果，让调节性T细胞的重要性得到全球学界的广泛认可，相关研究领域迅速成为免疫学前沿热点。此后，他继续带领团队深入探索调节性T细胞的作用机制，阐明了其通过分泌细胞因子、直接接触抑制等多种方式调控免疫反应的具体路径，为理解自身免疫病、过敏、肿瘤等多种疾病的发病机理提供了核心依据。同时，他积极推动基础研究向临床转化，提出基于调节性T细胞的疾病治疗策略：在自身免疫病中，可通过增强调节性T细胞功能或补充外源性调节性T细胞来抑制异常免疫反应；在肿瘤治疗中，则可通过抑制肿瘤微环境中调节性T细胞的活性，解除其对免疫攻击的抑制，增强抗肿瘤免疫效果。这些思路为后续的临床治疗研究指明了方向。

多年来，坂口志文先后在京都大学、大阪大学等日本顶尖高校任职，现任大阪大学免疫学前沿研究中心荣誉教授。他不仅深耕科研一线，还致力于学术传承与人才培养，通过开设专业课程、指导研究生、开展国际合作等方式，将自己的科研经验与思维方法传递给年轻科研工作者，为全球免疫学领域培育了大量后备力量。他的研究成果被广泛引用，相关理论已成为免疫学教科书的核心内容，多个基于调节性T细胞的治疗方案进入临床试验阶段，覆盖哮喘、炎症性肠病、1型糖尿病、癌症及器官移植排斥反应等多个领域。坂口志文本人也先后获得多项国际学术大奖，成为全球免疫学领域的领军人物之一。

2025年10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将当年的诺贝尔生理学或医学奖授予坂口志文、玛丽·E·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔，以表彰他们在外周免疫耐受领域的突出贡献，三位获奖者平分1100万瑞典克朗（约合832万元人民币）的奖金。诺奖委员会主席欧莱·卡珀评价称：“他们的发现彻底改变了我们对免疫系统运作机制的理解，解释了为何大多数人不会患上严重的自身免疫疾病，为自身免疫病与肿瘤的治疗开辟了全新道路。”得知获奖消息后，坂口志文坦言这是“极大的荣誉”，并表示这份认可不仅属于自己，更属于整个研究团队与相关领域的科研工作者。获奖后，他仍忙于接受媒体采访、参与学术交流，继续向公众普及免疫科学知识，推动相关领域的研究合作。

在接受专访时，坂口志文分享了自己的科研感悟，强调做研究必须坚持“素心”，“当面对困境的时候，回到原点坚持做自己想做的事情，这样才能不迷失本心”。他的科研生涯完美诠释了这种“素心”：从20世纪70年代末开启相关研究，到1995年发现调节性T细胞遭遇冷遇，再到2003年破解Foxp3基因与调节性T细胞的关联，最终在2025年获得诺奖认可，近半个世纪的坚守与求索，让他成为从基础研究到临床转化的典范。如今，全球已有超过200项涉及调节性T细胞的临床试验正在推进，50多家医药机构致力于相关疗法开发，这些成果的背后，都离不开坂口志文的开创性贡献。

年过七旬的坂口志文，仍活跃在免疫学研究的前沿领域。他表示，诺贝尔生理学或医学奖是对过往研究的认可，更是对未来探索的激励，未来将继续聚焦调节性T细胞疗法的优化，攻克更多免疫相关疾病的临床难题。坂口志文的故事不仅彰显了科学研究的艰辛与价值，更传递了一种坚守初心、追求真理的科研精神——真正的科学突破往往源于长期的执着探索，唯有耐得住寂寞、经得起质疑，才能最终解锁生命的奥秘，为人类健康事业带来福祉。